WHO 核心神经系统肿瘤新分类强调了分子特征在肿瘤会诊及预后方面的作用。对IDH突变型星形细胞瘤的考虑涌现，CDKN2A/B基因的纯合性缺失与不良预后联系。CDKN2A/B基因位于染色体9p，编码抑癌卵白p16（INK4A）、p14（ARF）和p15（INK4B）淫人阁，它们齐是细胞周期的关键调控分子。2021年WHO核心神经系统肿瘤分类（WHO CNS 5）对IDH突变型星形细胞瘤的更新重点之一是，无论组织病理学分级若何，存在CDKN2A/B纯合性缺失的肿瘤均归为WHO 4级。然则现在还莫得老到的分子记号物鉴别IDH突变的2级和3级星形细胞瘤。
近期对GLASS数据库的分子标明，CDKN2A/B杂合性缺失与IDH突变型星形细胞瘤较差的总糊口期联系。另一项基于单核苷酸多态性（SNP）的考虑中，发现非同义CDKN2A突变、CDKN2A/B杂合性缺失、PDGFRA扩增和CDK4扩增与较短的糊口期联系。然则该考虑纳入了复发的WHO 4级星形细胞瘤。由于CDKN2A/B的评估效果因所选考虑法子和队伍的不同会产生显耀的各异，因此本考虑的主要场合是评估新会诊WHO 2级和3级IDH突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤CDKN2A/B杂合性缺失的情况，偏激与预后的影响。
考虑法子
1、组织样本与患者数据
张开剩余89%本考虑收罗了自1994年至2022年确诊为星形细胞瘤（IDH突变，WHO 2级、3级和4级）和少突胶质细胞瘤（IDH突变，1p/19q共缺失）的组织样本。字据WHO CNS 5，上述肿瘤被归为WHO 2级和3级肿瘤。摒除复发肿瘤。若患者临床信息完整，则获得石蜡包埋样本。临床信息包括：东谈主口统计学、病理学会诊、CNV分析效果、IDH突变情状、ATRX突变情状、MGMT驱动子甲基化、CDKN2A/B情状。
2、组织学与分子分析
对通盘病例的HE染色进行组织学复核。通过免疫组化法检测ATRX情状。对通盘患者的石蜡包埋样本进行DNA甲基化分析。基于DNA甲基化分析生成的拷贝数图谱，对每个样本的CDKN2A/B位点进行东谈主工测定，通过染色体图谱中全染色体（或大片断）缺失/增益详情纯合性缺失或杂合性缺失。要是CDKN2A/B位点与一条染色体缺失或增益处于合并水平，或CDKN2A/B缺失的深度与合并样本单拷贝染色体缺失的深度十分，则界说为杂合性缺失。要是CDKN2A/B位点与染色体缺失或增益距离基线的距离是一条染色缺失或增益的两倍，则界说为纯合性缺失。要是起先50%的9p染色体臂缺失，则界说为包含CDKN2A/B的杂合性片断缺失。
为了在孤苦的队伍考据考虑效果，使用cBioPortal分析了TCGA中的两个孤苦队伍的合并数据。仅包含存在IDH1或IDH2突变，TP53和/或ATRX突变，以及1p/19q完整的病例，且摒除甲基化类别为“少突胶质细胞瘤，IDH突变，1p/19q非共缺失”的样本。最终得到209例患者的样本，CDKN2A/B情状的评估法子同前。
考虑效果
1、基线特征
在海德堡精神病理学考虑所数据库中，共有13.5万例患者的甲基化信息，其中有9092例会诊为IDH突变型星形细胞瘤和IDH突变，1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤。筛选后共有334例复核条目，其中173例星形细胞瘤，161例少突胶质细胞瘤。共纳入了42例WHO 4级的星形细胞瘤，以重叠评估CDKN2A/B情状。纳入圭表详见图1（略），基线特征见表1。
表1：患者的基线特征
2、WHO 2级和3级IDH突变型星形细胞瘤CDKN2A/B杂合性缺失与预后的关系淫人阁
在WHO 2级和3级IDH突变型星形细胞瘤中，共37例存在CDKN2A/B杂合性缺失，与野生型比较，CDKN2A/B杂合性缺失并未导致更差的OS（p=0.2556，风险比2.29）和PFS（p=0.128，风险比1.58）。无论是2级或3级肿瘤，上述效果均无统计学各异（图2-3）。另外，Cox风险模子涌现在WHO 2级和3级IDH突变型星形细胞瘤中，CDKN2A/B杂合性缺失不存在更显耀的归天风险。
另外，猎U者本考虑分析了IDH突变且既往组织病理学分级为4级的星形细胞瘤。在42例肿瘤中，8例存在CDKN2A/B杂合性缺失，它们与不存在CDKN2A/B缺失的肿瘤的OS莫得显耀各异（p=0.168）。另外，存在CDKN2A/B纯合性缺失的肿瘤与不存在CDKN2A/B缺失的肿瘤比较OS裁汰（p=0.049）。Cox风险模子涌现，在WHO 4级肿瘤中，存在CDKN2A/B杂合性缺失的肿瘤归天风险加多，但无统计学有趣有趣有趣有趣。而CDKN2A/B纯合性缺失与归天风险加多显耀联系。
图2：CDKN2A/B野生型和杂合性缺失型WHO 2-3级星形细胞瘤的OS（绿色：杂合性缺失型，紫色：野生型）。A：WHO 2级和3级肿瘤；B：WHO 2级肿瘤；C：WHO 3级肿瘤。
图3：CDKN2A/B野生型和杂合性缺失型WHO 2-3级星形细胞瘤的PFS（绿色：杂合性缺失型，紫色：野生型）。A：WHO 2级和3级肿瘤；B：WHO 2级肿瘤；C：WHO 3级肿瘤。
3、少突胶质细胞瘤CDKN2A/B缺失与预后的关系
在少突胶质细胞瘤中，CDKN2A/B缺失与预后的关系被捏续考虑。本考虑中，CDKN2A/B杂合性缺失患者（n=15）的OS（p=0.276）和PFS（p=0.305）与未缺失患者访佛（图4-5）。且无论WHO分级若何，糊口效果无统计学各异。在本考虑中，莫得WHO 2级少突胶质细胞瘤存在CDKN2A/B纯合性缺失，在WHO 3级肿瘤中，仅有3例存在纯合性缺失。但这些病例的PFS较短（p=0.0257），OS有裁汰趋势（p=0.0631）。
图4：CDKN2A/B野生型和杂合性缺失型WHO 2-3级少突胶质细胞瘤的OS（绿色：杂合性缺失型，紫色：野生型）。A：WHO 2级和3级肿瘤；B：WHO 2级肿瘤；C：WHO 3级肿瘤。
图5：CDKN2A/B野生型和杂合性缺失型WHO 2-3级少突胶质细胞瘤的PFS（绿色：杂合性缺失型，紫色：野生型）。A：WHO 2级和3级肿瘤；B：WHO 2级肿瘤；C：WHO 3级肿瘤。
4、基因位点或片断缺失与预后的关系
在本考虑中，少部分CDKN2A/B杂合性缺失进展为位点的缺失，而其他病例进展为大片断的缺失。与不存在CDKN2A/B缺失的病例比较，无论是位点缺失或节段性缺失，OS均无各异。但样本量较小，无法得出灵验的论断。
5、弃取圭表化数值评估缺失CDKN2A/B情况以及预后
将log2拷贝数比率≤-1.1界说为CDKN2A/B纯合性缺失，将-1.1＜log2拷贝数比率＜-0.4界说为杂合性缺失。字据这种界说进行分组，导致CDKN2A/B好意思满失患者数目减少，CDKN2A/B杂合性缺失数目加多。但杂合性缺失患者的OS并无裁汰。而纯合性缺失与显耀较短的OS联系。Cox风险模子也涌现CDKN2A/B杂合性缺失患者的归天风险无显耀加多。
6、海德堡和TCGA数据库中基因扩增、甲基化谱和CNV的特征分析
对CDK4、CDK6、CCND1、CCND2以及PDGFRA扩增的考虑涌现，海德堡数据库中，依据CDK4/6扩增、PDGFRA扩增、甲基化肿瘤分型和拷贝数变异负荷进行分层，可导致归天风险加多，OS裁汰。比较之下存在CCND1/2扩增与较差的OS无关。在TCGA的考据队伍中也能重叠此发现。关于CDKN2A/B杂合性缺构怨纯合性缺失对预后的影响，也不错被重叠。真谛的是与位点缺失比较，CDKN2A/B片断缺失的OS更差。雷同，CDK4/6扩增以及甲基化肿瘤分型进行分层，导致OS裁汰。但与海德堡数据库相背，TCGA中CCND1/2扩增导致OS裁汰。而PDGFRA扩增和拷贝数变异负荷与OS无关。
7、DNA微阵列芯片分析相沿考虑队伍中CDKN2A/B情状与预后的关系
考虑者还探索了WHO CNS 5分类、CDKN2A/B情状以及甲基化分型之间的关系。在考虑队伍中，被会诊为WHO 2级和3级少突胶质细胞瘤，以及WHO 2级和3级星形细胞瘤，且无CDKN2A/B缺失或杂合性缺失的病理主要归为“少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤，IDH突变，初级别”。相应地，一组病理被会诊为WHO 4级星形细胞瘤，被归为“星形细胞瘤，IDH突变型，高档别”这一甲基化分组。这说明CDKN2A/B情状与肿瘤的分级联系，况兼卓越了CDKN2A/B杂合性缺失与预后的关系。在CDKN2A/B杂合性缺失的病例中（n=60），字据甲基化谱，24例归为“星形细胞瘤，IDH突变，初级别”，15例归为“少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q缺失”，仅有21例归为“星形细胞瘤，IDH突变，高档别”。而CDKN2A/B纯合性缺失的病例中（n=22），18例归为“星形细胞瘤，IDH突变，高档别”。
询查与论断
翁雨澄 肛交关于CDKN2A/B杂合性缺失的准确检测具有挑战性，而且不同的考虑法子可能得出不同的效果，因此影响预后的揣测。拷贝数的数值在很猛进度上取决于样本中肿瘤细胞的纯度，既往考虑时常将log2拷贝数比率≤-1.1界说为纯合性缺失，将-1.1＜log2拷贝数比率≤-0.4界说为杂合性缺失。本考虑中，若按照上述分类法子，既往被界说为纯合性缺失的部分病例会变为杂合性缺失。因此本考虑是通过DNA甲基化分析生成的拷贝数图谱东谈主工详情CDKN2A/B位点并加以判断。通过上述法子，在WHO 2级和3级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤中，CDKN2A/B是否存在杂合性缺失与OS和PFS无关。按照WHO 分级进行分层分析，效果亦是如斯。然则正如近期考虑所强调的那样，肿瘤里面存在异质性，可能出现新的亚克隆纯合性缺失，这些身分可能导致不同考虑中对CDKN2A/B杂合性缺失与预后的关系存在各异。
另外，在一组组织学会诊为WHO 4级的IDH突变型星形细胞瘤中，也不错考据本考虑所用的法子。来自TCGA的孤苦数据也可考据效果。这标明对甲基化谱、CDKN2A/B情状和非整倍体的玄虚评估提供了比组织病理学分级更优的预后分析，并为患者提供了更完善的个体化风险评估和颐养贪图。
本考虑中在少数WHO 3级的少突胶质细胞瘤中，存在CDKN2A/B纯合性缺失，并有预后较差的趋势。但由于样本量过小并未达到统计学有趣有趣有趣有趣，需要进一步考据。这些效果与既往发表的来自POLA数据库中的数据一致。雷同与该数据库一致的是，在本考虑中，未发现有在CDKN2A/B纯合性缺失的WHO 2级少突胶质细胞瘤。这提醒对少突胶质细胞瘤进行预后分层时也应试虑CDKN2A/B纯合性缺失的情况。
对CDKN2A/B杂合性缺失对预后影响的考虑可能指引改日的颐养决议。如IDH拦截剂vorasidenib已被阐述随机显耀蔓延既往未领受颐养的，存在肿瘤残余或复发的WHO 2级IDH突变型胶质瘤。现在开展的考虑针对WHO 3级肿瘤，并探索与其他药物如帕博利珠单抗、肿瘤疫苗等药物联用的疗效（NCT05484622，NCT05609994）。因此分子遗传学改动与预后的关系十分报复，这有助于将患者分拨至符合的颐养组，并更好说明药物对某些特定亚型患者的疗效。一言以蔽之本考虑标明在WHO 2级和3级IDH突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤中，CDKN2A/B杂合性缺失不影响OS和PFS。另外提议通对CDKN2A/B的情状进行东谈主工评估以详情缺失的情况。
参考文件：Franziska M. Ippen et al. The prognostic impact of CDKN2A/B hemizygous deletions in IDH-mutant glioma.Neuro-Oncology.2024.doi: 10.1093/neuonc/noae238.淫人阁
发布于：河南省