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2004年HER2突变在NSCLC中被发现，20年来解救无羁系，直到T-DXd问世，建立了HER2突变NSCLC的解救新措施。

继本年2月4日获取CDE优先审评之后，翘首以盼，2024年10月9日，NMPA认真批准T-DXd单药用于解救存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系总揽疗的不成切除的局部晚期或解救性NSCLC成东说念主患者。这意味着述为肺癌范畴首个获批的ADC药物，T-DXd行将认真愚弄于中国临床，改写中国HER2突变晚期NSCLC解救形状。

在（NSCLC）中，HER2突变一经被明确为开动基因突变，包括外显子8、12、17-24突变等根据CHAPTER究诘数据[2]，中国NSCLC患者中HER2突变的发生率为3.8%。既往单克隆体抗体、小分子酪氨酸激酶扼制剂（TKI）在HER2突变晚期NSCLC中的探索不尽东说念观点，客不雅缓解率（ORR）仅约20%-30%，中位无进展生涯期（mPFS）仅约3-6.9个月[3]，是以上述药物均未能在HER2突变东说念主群中获批合适症。因此，以前HER2突变NSCLC仍按开动基因阴性制定解救政策，后线解救以化疗为主，中位PFS仅约2.8-4.2个月[4，5]，且安全性欠佳。直到德曲妥珠单抗（T-DXd）的问世，这一窘境才得以羁系。凭借DESTINY-Lung系列究诘的羁系性遣散，2022年8月，FDA加快批准T-DXd用于HER2突变NSCLC后线解救的合适症，由此揭开肺癌范畴抗HER2解救的序幕。2023年8月和10月，日本和欧盟也分手批准T-DXd在该类东说念主群中的合适症。

首个获批|DESTINY-Lung系列究诘夯实循证基础，助力T-DXd始创HER2突变NSCLC解救新时期

T-DXd在HER2突变晚期NSCLC中积聚了丰富的循证左证，奠定了其国表里获批的表面基础。初次东说念主体训练DS8201-A-J101究诘[6]就初步考证了T-DXd的疗效和安全性。随后II期DESTINY-Lung01究诘[7]中，T-DXd（6.4 mg/kg）后线解救HER2突变晚期经治NSCLC患者，证明的客不雅缓解率（ORR）为54.9%，而况总体安全性艰深。究诘遣散为T-DXd动作HER2突变晚期NSCLC后线解救有缱绻能获取积极的获益/风险均衡提供了令东说念主信服的左证。

环球多中心、随即、盲法、II期DESTINY-Lung02究诘进一步探索了T-DXd针对HER2突变晚期经治NSCLC的最好剂量，究诘遣散曾屡次亮相海外肿瘤大会，并全文发表于《Journal of Clinical Oncology》（JCO）泰斗医学期刊。根据2024年ASCO大会公布的最终分析遣散[8]，T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量组均阐述出具有临床趣味的疾病缓解，其中5.4mg/kg组的证明ORR为50%，中位PFS长达10个月，中位OS长达19个月。而况与6.4 mg/kg组比较，5.4 mg/kg组的安全性更优，间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎的发生率更低。2023年ESMO Asia大会公布的亚洲东说念主群（日本、韩国和中国台湾）数据与总东说念主群具有一致获益趋势[9]。

II期DESTINY-Lung05究诘是DESTINY-Lung02的中国桥接训练，旨在评估T-DXd 5.4mg/kg在中国HER2突变晚期NSCLC后线解救中的疗效和安全性。根据2024年AACR大会公布的遣散披露[10]，该究诘共纳入72例HER2突变NSCLC患者，其中58.3%的患者既往接受过≥2线解救；93.1%的患者既往接受过细胞毒性化疗；90.3%的患者既往接受过含铂化疗；既往接受过免疫解救和抗血管生成药物解救的患者比例均为68.1%。尽管入组患者的既往解救情况相等复杂，为后续解救增添了难度。但T-DXd依然取得了令东说念主饱读励的疗效，ICR评估证明的ORR（cORR）高达58.3%，1例达到总计缓解（CR），41例为部分缓解（PR），疾病戒指率（DCR）达到91.7%，12个月的PFS率为55.1%。而况INV评估的中位PFS达到10.8个月。

表1. 最好证明的肿瘤缓解（ICR评估）

图1.靶病灶大小较基线变化百分比

图2. DESTINY-Lung05究诘的中位PFS（ICR）

此外，T-DXd在中国东说念主群中的总体安全性艰深，不良反映谱与环球东说念主群一致，未出现新的安全性信号。≥3级不良反映发生率为51.4%，大大都为血液学毒性；仅有2例患者（2.8%）因药物关系不良事件停药。总之，DESTINY-Lung05究诘再次考证了T-DXd 5.4mg/kg在HER2突变晚期经治NSCLC患者中的优异疗效和艰深的安全性，并再次踏实了其动作HER2突变晚期NSCLC后线解救的措施地位。

早在2022年V4版《NCCN NSCLC临床抓行指南》[12]中，T-DXd就一经被推选动作HER2突变晚期NSCLC ≥2线解救的优选有缱绻。2024版《CSCO NSCLC临床抓行指南》[11]II级推选T-DXd用于HER2突变晚期NSCLC的后线解救；征服在2025年版块的《CSCO NSCLC临床抓行指南》中，T-DXd的推选级别有可能进一步普及至I级，真的动作措施解救有缱绻获取国内泰斗指南的认同。

检测先行|精确检测匹配精确疗法将有助于普及肿瘤患者生涯获益

NSCLC一经参加精确诊疗时期，跟着T-DXd解救HER2突变NSCLC合适症在国内获批，针对NSCLC中HER2检测的伏击性日益突显。NCCN、CSCO指南均推选进行HER2突变检测，并可通过NGS进行检测，这亦然HER2突变检测的金措施。当NGS不成实时，可收受其它技巧（ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序）进行HER2突变的检测。基于DESTINY-Lung02究诘，FDA批准了两款收受NSG检测平台的HER2突变随同会诊器具，分手是基于组织样本的OncomineTM D×target test，以及基于血浆样本的Guardant360® CD×（若在血浆中未检测到突变，应在组织样本中进行复检），用以识别HER2突变NSCLC。

在检测时机方面，我国的两项共鸣《NSCLC HER2变异临床诊疗抓行群众共鸣》[13]、《NSCLC HER2变异检测共鸣》[14]均指出，HER2突变应尽早与EGFR/ALK/ROS1等同步检测。而况在检测样本聘用上，组织检测应动作HER2突变NSCLC的优选，而轮回肿瘤DNA（ctDNA）检测则可动作有用补充技能[14]。

总之，跟着精确医学时期的到来，精确检测匹配精确疗法将有助于普及肿瘤患者的生涯获益。如今T-DXd一经获批用于中国临床，HER2突变NSCLC也迎来解救新措施。这一要紧变革关于NSCLC中HER2精确检测建议了更高条件，期待通过无间提高NGS检测可及性，并完善和措施化HER2检测技巧及经过等，为NSCLC抗HER2靶向解救提供坚实的基础。

改日探索|拓展更平日获益东说念主群，愚弄出路值得期待

事实上，T-DXd在HER2突变NSCLC中的究诘并不局限于晚期后线，其III期DESTINY-Lung04究诘就旨在评估T-DXd单药对比铂类+培好意思曲塞+帕博利珠单抗一线解救HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性，中国究诘中心也参与其中。该究诘遣散或将援救T-DXd在HER2突变晚期NSCLC一线解救中的愚弄。

T-DXd除了在HER2突变NSCLC中取得伏击羁系以外，其还在HER2过抒发NSCLC中伸开了积极探索。DESTINY-Lung01究诘标明，HER2过抒发（IHC 3+或IHC 2+）NSCLC患者粗俗从T-DXd（5.4mg/kg剂量组）解救中彰着获益[15]，尤其IHC 3+亚组东说念主群中疗效令东说念主饱读励，cORR为53%，中位PFS为7.5个月，中位OS为12.5个月。基于该究诘遣散，《NCCN NSCLC临床抓行指南》[16]一经推选T-DXd动作HER2过抒发(IHC 3+)晚期NSCLC二线解救有缱绻（无论既往是否接受过免疫解救）。而况基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02三项究诘，FDA已于2024年4月认真批准T-DXd用于HER2阳性（IHC3+）晚期经治实体瘤（包括NSCLC）成东说念主患者的合适症。

2024年WCLC大会公布了DESTINY-Lung03究诘第一部分T-DXd单药部队的数据[17]，IHC 3+的亚组东说念主群疗效雷同令东说念主饱读励，cORR达56.3%，中位PFS为6.9个月，中位OS为16.4个月。这一遣散再次详情了T-DXd在HER2过抒发晚期经治NSCLC中的愚弄出路。另外，DESTINY-Lung03究诘中T-DXd皆集解救部队正在积极进行中，其遣散将进一步丰富T-DXd在HER2过抒发NSCLC解救范畴的循证依据，而况皆集有缱绻的探索也将为HER2变异NSCLC提供新的解救念念路。

回想

T-DXd为HER2突变NSCLC建立了新的解救措施，并有望成为NSCLC中抗HER2解救的基石聘用。期待跟着T-DXd国内可及，NSCLC中HER2检测能愈加趋于措施化、旧例化，让更多患者获取从T-DXd解救中获益的契机，从而鼓励NSCLC精确诊疗的进一步发展。此外，T-DXd动作领航者，也将谱写HER2过抒发NSCLC的解救新篇章，更多究诘左证也在无间积聚中，或为探索T-DXd皆集解救有缱绻、克服耐药机制等方面给出伏击启示。

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参考文件：

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[6]Tsurutani J， Iwata H， Krop I， et al. Targeting HER2 with Trastuzumab Deruxtecan: A Dose-Expansion， Phase I Study in Multiple Advanced Solid Tumors. Cancer Discov. 2020 May;10(5):688-701.

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[8]Pasi J， Yasushi G， Toshio K， et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. 2024 ASCO. 8543..

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[10]Cheng Y， Wu L， Fang Y， et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. 2024 AACR. CT248.

[11]2024版《CSCO NSCLC临床抓行指南》

[12]2022. V4版《NCCN NSCLC临床抓行指南》

[13]Ren S， Wang J， Ying J， et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer [published correction appears in ESMO Open. 2022 Jun;7(3):100482. ESMO Open. 2022;7(1):100395.

[14]Zhang S， Wang W， Xu C， et al. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.

[15]Smit EF， Felip E， Uprety D， et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm， phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(4):439-454.

[16]2024. V10版《NCCN NSCLC临床抓行指南》

[17]PlanchardD， Kim HR， Suksombooncharoen T， et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.

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