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长效降压、肾脏获益……
撰文 | 文旦
高血压是疾病的风险因素，亦然宇宙东说念主口过早物化的主要原因。尽管高血压东说念主群弘大，但据柳叶刀2021年的数据统计[1]，在摄取调理的高血压东说念主群中，简易只消五分之一得到了有余的血压截至。药物的恪守性差是影响高血压截至率的原因之一。
尽管当今概况灵验降压的药物擢升10种，但现存的调理时刻仍不行幽闲统统的调理需求。因此，参谋者们仍在探索新的调理时势，寻求更灵验且抓久的降压战略。近期，Circulation杂志发表了一篇针对降压药物的综述，著作回来了当今降压新药的参谋进展[2]，多款药物的参谋数据也曾骄慢出了长效或肾脏、心血管疾病获益。
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醛固酮靶向调理
醛固酮失调是好多患者的发病原因，醛固酮受体拮抗剂（MRA）分为甾体MRA和非甾体MRA，也曾得到国表里指南推选用于调理心衰、高血压患者。
尽管甾体MRA（如螺内酯、依普利酮 ）表面上应更世俗地哄骗于临床，但临床上频频因洽商其可能导致高钾血症、激素相关反作用而销魂荡魄。非甾体MRA的降压才气各不沟通。举例，Esaxerenone在日本获批用于高血压调理，但另一款非甾体MRA药物Ocedurenone在Clarion-CKD检修中未能权贵裁汰血压。
与此同期，阻止醛固酮合成酶的药物（ASI）正在开辟中，以裁汰血压而不产生MRA的反作用。其中，比较热点的是Lorundrostat和Baxdrostat[3]。
Lorundrostat的驱动血压数据来自Target-HTN检修，要道检修的收尾瞻望将于2025年公布。
Baxdrostat的两项检修则提供了互相矛盾的收尾。BrigHTN 检修标明，服用至少3种降血压药物的参与者血压权贵裁汰[2mg剂量组与抚慰剂组之间放松压的最小二乘法差值，-11.0mmHg （95% CI，-16.4~-5.5；P<0.001）]。而 HALO 检修骄慢，与抚慰剂比拟，血压裁汰莫得统计学意旨。
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血管着急素原靶向调理
血管着急素原动作肾素-血管着急素-醛固酮系统（RAAS）的最上游身分，是裁汰血压的一个灵验靶点。血管着急素原主要在肝脏产生，使其成为 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联RNA基调理的理念念成见。
圭臬RAS药物如（ACEI）和血管着急素 II 受体退却剂（ARB）悠悠色，永久使用会导致肾素代偿性升高，继而变成RAS逃遁（图1B）。而小干扰RNA（siRNA）疗法不错在意RAS逃遁，使肾素代偿性上升，从而得到更灵验的 RAS 阻止和永久血压截至的上风[4]。
图1.GalNAc-AGT-siRNA（A）；RAS逃遁与siRNA药物机制（B）
Zilebesiran是一种靶向血管着急素原的siRNA。参谋骄慢，在未服用任何降压药物的高血压患者中，单剂量Zilebesiran骄慢出抓续6个月的血压裁汰成果。与抚慰剂比拟，不同剂量的Zilebsiran的24小时平均动态放松压裁汰14~17mmHg。正在进行的 KARDIA-3参谋正在评估 Zilebesiran在服用2至4种药物患者中裁汰血压的才气[5]。
图2.Zilebesiran（150mg，每 6 个月一次）和抚慰剂组24 小时平均动态放松压变化
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GLP-1和GIP受体隆盛剂
25%-75%的高血压可归因于臃肿。胰高血糖素样肽受体1（GLP-1）隆盛剂和纠合GLP-1/GIP受体隆盛剂在调理臃肿、动脉粥样硬化性心血管疾病和心力穷乏等疾病方面灵验，因此，这些药物可能对调理订立性高血压致使驱动高血压调理有意，何况有把柄标明GLP-1受体隆盛剂不错权贵减少临床上病笃的肾脏事件[6]。
SURMOUNT-1的24小时动态血压亚组参谋骄慢[7]，在基线血压为125mmHg的东说念主群中，与每周10mg剂量的抚慰剂比拟，每周一次的替尔泊肽使放松压裁汰了>10mmHg。
图3.白昼和夜间血压的收尾均骄慢，与抚慰剂比拟，每种剂量的替尔泊肽调理齐权贵裁汰24小时放松压。
4
NPR1受体隆盛剂
利钠肽（NPs）通过利钠肽受体1（NPR1）调节血管张力。激活NPR1不错裁汰血压，并影响钠排泄和利尿。
XXB750是一种NPR1隆盛剂，通过皮下给药，其2期剂量寻找参谋已完成，收尾待定。
REGN5381是一种激活NPR1的单克隆抗体，当今在早期临床检修中产生了预期的血流能源学效应，发达出静脉压的裁汰，但利尿和利钠莫得较着体现。
近期批准的降压新疗法一览
2024年3月，好意思国食物药品监督科罚局（FDA）批准了双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan用于调理高血压。尽管其3期检修中的放松压裁汰幅度（4~6mmHg）并不令东说念主舒心，但其不升高血清钾和对肾功能中性影响，可能使其成为慢性肾脏病患者的严慎选拔。
2023年11月，FDA批准了射频和超声波肾脏去神经调理，这是在既往屡次检修和尝试的上升，旨在确认一次性基于导管的干扰不错灵验裁汰血压，提供了除更变生存思志、药物外的另一种高血压调理选拔。
回来
新的调理选拔正在不断败露，改日的高血压参谋可能将进一步找到上述新疗法对应降压成果更权贵的患者表型。举例，由醛固酮失调引起的高血压患者可能最适合使用ASI调理，而与臃肿相关的高血压患者可能最适合使用GLP1受体隆盛剂动作前方调理。确信跟着新疗法的不断败露和参谋的深远，咱们有望看到更多灵验的调理选拔，以应付高血压这一宇宙性健康挑战。
参考文件：
[1]NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet. 2021 Sep 11;398(10304):957-980.
小宝 探花[2]Laffin LJ. Future of Antihypertensive Therapies. Circulation. 2024 Dec 17;150(25):1987-1989. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072417. Epub 2024 Dec 16.
[3]Verma S， Pandey A， Pandey AK， et al. Aldosterone and aldosterone synthase inhibitors in cardiorenal disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2024;326:H670–H688.
[4]Ranasinghe P， Addison ML， Webb DJ. Small Interfering RNA Therapeutics in Hypertension: A Viewpoint on Vasopressor and Vasopressor-Sparing Strategies for Counteracting Blood Pressure Lowering by Angiotensinogen-Targeting Small Interfering RNA. J Am Heart Assoc. 2022 Oct 18;11(20):e027694.
[5]Bakris GL， Saxena M， Gupta A， et al; KARDIA-1 Study Group. RNA interference with zilebesiran for mild to moderate hypertension: the KARDIA-1 randomized clinical trial. JAMA. 2024;331:740–749.
[6]Badve SV， Bilal A， Lee MMY， et al. Effects of GLP-1 receptor agonists on kidney and cardiovascular disease outcomes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Nov 25:S2213-8587(24)00271-7.
[7]de Lemos JA， Linetzky B， le Roux CW， et al. Tirzepatide Reduces 24-Hour Ambulatory Blood Pressure in Adults With Body Mass Index ≥27 kg/m2: SURMOUNT-1 Ambulatory Blood Pressure Monitoring Substudy. Hypertension. 2024 Apr;81(4):e41-e43.
[8]Dunn ME， Kithcart A， Kim JH， et al. Agonist antibody to guanylate cyclase receptor NPR1 regulates vascular tone. Nature. 2024 Sep;633(8030):654-661.
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