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濒临切不完的肿瘤，怎么办？

神经纤维瘤病（neurofibromatosis， NF）是一类常染色体显性遗传性疾病，2023年9月18日，NF入选我国《第二批冷漠病目次》。NF在临床和遗传学上主要有3种主要类型，其中1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type1， NF1）是由施万细胞、和肥硕细胞构成的良性肿瘤，占悉数神经纤维瘤病的96%[1]。既往NF1的调理在临床上多限于手术，但其存在难以悉数切除、术后复发率高的难熬[1]，怎么更大约束地培育调理恶果，同期减少永恒并发症和不良反应，成为临床大夫海涵的重心。

术后复发率达68%，手术调理NF1仍力有未逮

NF1临床阐发千般，多发性神经纤维瘤是其特征性阐发之一。神经纤维瘤是一类良性的施万细胞肿瘤，按照其散布特征，可分为皮肤型、结节型和丛状神经纤维瘤 ( plexiform neurofibroma，PN)。皮肤型神经纤维瘤（cutaneous neurofibroma，cNF）最常见，为皮肤名义质软、无蒂或有蒂的肿瘤，步履性好，无压痛，多呈紫色，数目从几个到几千个不等。手术切除是cNF调理的主要技能，CO2激光消融、激光烧灼、电干燥术等也可欺诈。由于 cNF 患者皮肤受累鸿沟庸碌，且瘤体数目较多，手术切除悉数肿瘤并空幻际，故当前仅针对小数、较大且有症状的 cNF。但仍然存在术后并发症包括局部感染、瘢痕及复发等[2]。

结节型神经纤维瘤为皮下或体内深部组织的破裂型肿块，质硬、有弹性，一般不骚动周围组织，可能因压迫而出现疼痛或功能缺损；PN位于表浅位置并伴有皮肤和软组织过度滋长，也可位于体内深部，省略同期散布在浅表和深部，可累及多条神经干、分支及神经丛，可侵及周围组织[1，2]。约有30%～50%NF1患者会出现PN，其跟着年齿增长体积握住增多，尤其儿童期滋长尤为飞速，此前一项探求发当今3~5岁患者中PN增长最飞速，每年中位数增长率为35.1%，并可引起疼痛、显露功能碎裂、毁容和恶变等，[3，4]。

关于结节型神经纤维瘤和PN，部分心经纤维瘤，尤其是弘远、侵袭型瘤体，具有庸碌累及平方组织、术中易出血、累及迫切神经等特色，增多了术中出血、术后神经功能碎裂等并发症的发生率，给手术操作带来巨浩劫度，有统计涌现仅15%可完了悉数切除[5]。而若进行部分切除，PN多出现术后复发。一项追思性分析纳入了121例PN患者的门诊和入院记载，患者数据源自一个大型儿科转诊中心20年内对168个PN病灶进行的302次手术记载[6]。末端涌现，在25例PN悉数切除的病例中有5例复发（20.0%），在38例近全切除（＞90%）的病例中有15例（39.5%）复发，在74例进行了次全切除（50%至90%）的PN中有33例（44.6%）复发。在部分切除（小于50%）的31例PN中有21例（67.7%）在第一次手术后复发[6]。不同部位的PN阐发出不同的术后复发率，头部、颈部、面部肿瘤进展率最高，躯干部次之，动作部位复发率最高[2]。

图 又名足部弘远PN患儿手术切除瘤体9个月后出现复发：A~B图：7个月大是左足部弘远PN；C图：手术后足部情景；D图：术后9个月在兼并手术部位出现皮下2cm肿块[7]

除复发外，探求涌现约1/4领受PN切除的患者术后产生与手术关联的并发症[8]，短期并发症包括术中出血、切口延伸愈合或感染，永恒并发症包括神经毁伤引起的显露或嗅觉功能碎裂、骨骼无理和外在好意思不雅问题等。最常见的并发症是围术期出血和神经功能缺损[8]，一项追思性探求涌现，在186次PN切除手术后发生多种并发症，包括神经功能缺损（n=25）、体魄无理（n=24）、骨科疾病（n=20）和气谈碎裂（n=9）[9]。

不错看到，针对NF1，老例手术调理神志仍存在手术难度较大、可手术东谈主群有限、术后复发率高、术后并发症等难点。在临床上不错遴荐哪些措施优化调理决议呢？

拆不掉的“定时炸弹”？从手术和靶向调理方面入部属手改善疗效

在手术方面，针对NF1-PN这类手术难度较大的肿瘤，空洞评估系统术前准备和评估、手术战略的取舍以及手术后的复旧等齐必不可少。在开展手术之前，可通过MRI、CT及PET等影像学查验充分评估瘤体的滋长样式、累及鸿沟、良恶性及全身脏器受累情况。术前进行血管造影和/或经皮血管栓塞术可能减少术中出血及关联并发症的发生率[2]。

在开展手术经过中，可通过显微外科时间及术中握续神经电刺激，不错更好地识别和保留功能性神经纤维，此外揣测机扶持手术导航时间有助于头面部肿瘤手术中准细则位肿瘤旯旮以及标准化切除[2]。关于术中出血，术中可欺诈止血带扶持，同期审视进行血管结扎及多层止血缝合，尽量减少出血以退缩失血关联并发症及牺牲的发生[2]。在术后，可依据年齿、肿瘤部位及手术鸿沟将患者进行危急分层，并为其制定永恒、门径的随访策画[2]。

关于照实无法经手术调理的NF1-PN患者，可尝试靶向调理。频年来，跟着分子生物学和基因组学的发展，对NF1在分子和细胞水平上的意识亦郑重加深，因此握住有新的药物临床熟练张开[10]。针对肿瘤微环境（如上皮细胞、成纤维细胞、肥硕细胞、小神经胶质细胞），探求者曾尝试欺诈羁系素调理NF1-PN患者，一项Ⅱ期临床药物熟练对其疗效进行了评估，末端发现IFN α-2b天然不成达到欣喜疗效（2年后瘤体削弱进度≥20%），但不错减速疾病的进展，值得进一步开展探求和熟练[11]；针对PN分子调控机制，探求者也发起了探索。 替吡法尼是一种法尼基调整酶扼制剂，可扼制法尼基调整酶，使Ras卵白不成被法尼基化修饰，因此不成结合于细胞膜并阐扬作用，从而扼制肿瘤的滋长和增生。此前一项安危剂对照双盲Ⅱ期临床药物熟练旨在评估替吡法尼对儿童及青少年NF1-PN患者的疗效及生活质地的影响。末端涌现，天然用药组较对照组生活质地有所培育，而肿瘤体积却并莫得赫然削弱[12]。

上述临床熟练天然莫得得到令东谈主欣喜的末端，但为PN的药物调理方面提供了想路和教养。2016年时，一项司好意思替尼Ⅰ期药物临床熟练末端为PN的药物调理带来了但愿朝阳。司好意思替尼是一种MEK 1/2扼制剂，可通过取舍性扼制RAF/MEK/ERK通路来扼制肿瘤滋长。该熟练纳入24例患儿（年齿3.0～18.5岁，平均10.9岁）柚子猫 足交，每12 h口服给药，末端涌现，71%(17/24)的患儿肿瘤体积削弱进度≥20%。熟练经过中患儿出现了皮疹、胃肠谈反应和无症状肌酸激酶升高档不良反应，但均不错耐受[13]。

接下来，探求者开启了一项洞开标签、多中心的单臂探求SPRINT熟练，纳入50例3.5~17.4岁伴有症状、无法手术的NF1关联PN患儿。探求末端涌现，司好意思替尼调理后患者的总缓解率（ORR）达到 68%，3 年无进展生计率（PFS）达84%，最好反映时的中位缩瘤体积 27.9%，74%患者疼痛显赫缓解悉数患者均达到部分缓解，且患者疼痛强度平均镌汰2.14 分。部分自己存在 PN 关联的功能碎裂的患者用药后显露功能碎裂得到改善。12个调理周期内患者用药谨守性超 95%，全体耐受性精良，安全性精良[14]。当前MEK扼制剂司好意思替尼已于我国获批用于调理3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的1型神经纤维瘤儿童患者，我国指南推选可凭证患者瘤体情况及个东谈主意愿取舍手术调理及 MEK 扼制剂靶向调理[2]。

Mirdametinib是另一种当前在研的新式小分子MEK1/2扼制剂，一项多中心、洞开标签、2b期熟练（ReNeu）评估了mirdametinib对 2 岁以上、无法手术、出现严重并发症的NF1-PN患者的疗效、安全性和耐受性[15]。该探求共招募56名儿童（2~17岁）患者，患者领受mirdametinib胶囊或片剂服调理，每次2mg/m2，每天两次，服药3周，停药1周。末端涌现，调理24个周期时，29例儿童（52%；95% CI：38%~65%）患者完了了盲法沉寂中心审查（BICR）阐发的客不雅缓解（在24个调理周期团结扫描中倡导PN体积较基线减少 ≥20%），儿童患者的中位（鸿沟）倡导PN体积最大削弱比例为-42%（鸿沟：-91%~48%）。此外，儿童部队中阐发了父母代理阐发的疼痛严重进度、疼痛羁系和健康关联生活质地 （HRQOL） 末端的显赫改善。在安全性方面，调理阶段儿童患者为痤疮样皮炎、泻肚和甲沟炎。

结语：

NF1是一种由 NF1 基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，部分NF1患者以PN为主要阐发，而PN的外科手术调理存在多种截止，且恶果欠佳。 NF1 基因绝顶编码的卵白产品神经纤维瘤卵白在肿瘤扼制方面有着迫切作用，跟着精确医学的发展，靶向药物郑重被研发并推向临床欺诈。 期待异日NF1及NF1关联神经纤维瘤具有更多调理取舍，为调理决议提供更多优化技能，最终改善患者永恒预后。

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参考文件：

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[2] 中国冷漠病定约Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗配合组．Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南 ( 2023 版) ［J］． 冷漠病探求，2023，2 ( 2) : 210-230．

[3] Anderson JL. Gutmann DH. Neurofibromatosis type 1. Handb Clin Neurol. 2015;132:75–86.

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审批编号：CN-150542 ；落伍日历：2025-12-9

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