免疫检查点阻断（ICB）疗法在癌症诊疗中展现出显贵的临床疗效，但大齐患者对其无反映或产生诊疗抗性。肿瘤细胞在肿瘤微环境（TME）中怎样逃避铁牺牲国产 肛交，其机制仍待深远研究，其中代谢合适机制发达着关节作用。但现在，肿瘤细胞怎样期骗代谢居品过甚相关转运卵白在免疫反应中的作用尚不解确。衣康酸是一种具有免疫调治作用的代谢物，其对肿瘤细胞的影响机制雷同迷雾重重。
2024年，密歇根大学邹伟平团队在CancerCell上发表了题为 “Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance”的商榷论文。此项商榷标明，SLC13A3在多种肿瘤中高度且聘请性抒发，与ICB疗效和临床着力呈负相关。其看成肿瘤细胞中衣康酸的转运卵白，可使肿瘤细胞采纳巨噬细胞着手的衣康酸，通过激活NRF2-SLC7A11轴赋予肿瘤细胞对铁牺牲的抗性，进而促进肿瘤进展，裁减肿瘤免疫力和ICB疗效。商榷团队还发现了一种SLC13A3阻拦剂（SLC13A3i），它能阻拦肿瘤进展，进步ICB在小鼠模子中的有用性，且具备一定的安全性。这一发现揭示SLC13A3是一个有后劲的癌症诊疗靶点，为竖立针对SLC13A3阳性癌症的诊疗政策提供了热切表面依据。
张开剩余82%SLC13A3抒发与ICB疗效及患者生计相关通过对接收抗PD-1单抗诊疗的滚动性玄色素瘤患者部队、晚期肝细胞癌患者部队以及多种肿瘤类型患者部队的商榷，发现肿瘤SLC13A3抒发水平在不同部队中与ICB疗效和患者生计密切相关。在多个部队中，高抒发的肿瘤SLC13A3与较差的ICB临床反应和患者总体生计相关，其抒发水平在不同反映情况的患者中存在互异，且在多种癌症类型的数据分析中也获得雷同着力，同期免疫组化染色等实考据实了SLC13A3在肿瘤细胞中的抒发特征。
图1 SLC13A3抒发与ICB疗效及患者生计相关
SLC13A3裁减肿瘤免疫原性为研究肿瘤SLC13A3在肿瘤免疫中的功能兴致兴致，商榷团队构建了小鼠Slc13a3敲除肿瘤细胞系，着力阐明其在多种肿瘤模子中导致肿瘤发展减缓。相背，复原Slc13a3抒发则促进肿瘤进展，同期伴跟着肿瘤浸润IFNγ⁺ CD8⁺T细胞和TNFα⁺ CD4⁺细胞百分比的变化，单细胞RNA测序分析也阐明相关细胞比例的改换。在免疫颓势小鼠模子中的本质进一步阐明了SLC13A3对肿瘤免疫原性的影响。
图2 SLC13A3裁减肿瘤免疫原性
文轩 探花SLC13A3转运衣康酸保护肿瘤免受铁牺牲通过单细胞测序和基因富集分析发现，SLC13A3敲除肿瘤细胞中存在铁牺牲抗性和NRF2基因特征的改换，且与细胞毒性T细胞和I型IFN信号相关。进一步本质标明，SLC13A3看成衣康酸转运卵白，可将衣康酸转运参加肿瘤细胞，保护肿瘤细胞免受铁牺牲指点剂的影响，增多细胞内SLC7A11和NRF2的抒发，从而赋予肿瘤细胞对铁牺牲的抗性。
图3 SLC13A3转运衣康酸保护肿瘤免受铁牺牲
衣康酸通过激活NRF2-SLC7A11轴保护肿瘤免受铁牺牲为探索衣康酸在肿瘤细胞内的作用机制，商榷团队进行了RNA测序商榷，发现衣康酸责罚可富集NRF2通路，上调SLC7A11等基因抒发，且呈剂量依赖性。进一步通过基因敲低实考据实了NRF2和SLC7A11在衣康酸指点的铁牺牲抗性中的关节作用，标明SLC13A3转运的衣康酸通过激活NRF2-SLC7A11轴保护肿瘤免受铁牺牲。
图4 衣康酸通过激活NRF2-SLC7A11轴保护肿瘤免受铁牺牲
衣康酸通过指点铁牺牲抗性促进肿瘤进展为评估衣康酸指点的铁牺牲抗性在肿瘤进展中的作用，商榷团队期骗Acod1敲除小鼠模子，发现其肿瘤进展减缓，肿瘤细胞脂质ROS水平升高，铁牺牲阻拦剂可减轻这种互异。同期，商榷标明肿瘤SLC13A3和SLC7A11在这一历程中发达热切作用，巨噬细胞是肿瘤微环境中衣康酸的主要着手，其分泌的衣康酸可影响肿瘤细胞的铁牺牲抗性和肿瘤进展。
图5 衣康酸通过指点铁牺牲抗性促进肿瘤进展
SLC13A3阻拦剂诊疗ICB耐药肿瘤并使肿瘤对铁牺牲明锐为克服由衣康酸-SLC13A3轴介导的肿瘤铁牺牲抗性，商榷团队基于结构模拟和分子对接分析，筛选出一种SLC13A3阻拦剂（SLC13A3i）。SLC13A3i可阻拦衣康酸转运，逆转衣康酸指点的细胞牺牲抗性，阻拦肿瘤进展，并增强ICB在小鼠模子中的疗效，同期对小鼠的毒性评估阐明其具有一定的安全性和耐受性，标明SLC13A3i有望成为诊疗ICB耐药肿瘤的潜在药物。
图6 SLC13A3阻拦剂诊疗ICB耐药肿瘤并使肿瘤对铁牺牲明锐
密歇根大学邹伟平团队的商榷细目了SLC13A3-衣康酸轴在肿瘤免疫与铁牺牲抗性中的关节作用机制，揭示了肿瘤细胞在免疫微环境中抵牾铁牺牲的首个内源性机制。商榷标明，肿瘤SLC13A3抒发与ICB疗效及患者生计良好相关，其在多种肿瘤中高抒发且与不良预后相关。SLC13A3看成衣康酸转运卵白，使肿瘤细胞采纳巨噬细胞着手的衣康酸，激活NRF2-SLC7A11轴，赋予肿瘤细胞对铁牺牲的抗性，从而裁减肿瘤免疫力和ICB疗效，促进肿瘤进展。商榷还发现巨噬细胞是肿瘤微环境中衣康酸的主要着手。
此外，基于结构模拟和分子对接分析细观念SLC13A3阻拦剂（SLC13A3i），可阻拦衣康酸转运，诊疗ICB耐药肿瘤，增强ICB有用性，且具有一定安全性。该商榷揭示了SLC13A3-衣康酸轴在肿瘤免疫逃遁中的热切作用，为诊疗SLC13A3阳性癌症提供了新的潜在靶点和诊疗政策。
图7 SLC13A3转运衣康酸赋予肿瘤铁牺牲抗性暗意图
参考文件
Lin H， Tison K， Du Y， Kirchhoff P， Kim C， Wang W， Yang H， Pitter M， Yu J， Liao P， Zhou J， Vatan L， Grove S， Wei S， Vigil T， Shah YM， Mortensen R， Kryczek I国产 肛交， Garmire L， Sivaccumar JP， Ramesh AK， Zhang N， An Z， Wang S， Zou W. Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance. Cancer Cell. 2024 Nov 1:S1535-6108(24)00398-2. doi: 10.1016/j.ccell.2024.10.010. Epub ahead of print. PMID: 39515327.
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